Dette er ikke en remake. Det er en helt ny komedie, inspirert av klassikeren Anaconda, om Doug (Jack Black) og Griff (Paul Rudd) som har vært bestevenner siden barndommen. Sammen har de hatt en absurd drøm: å gjenskape sin store favorittfilm. Når midtlivskrisen innhenter dem, bestemmer de seg for å realisere drømmen, og reiser dypt inn i Amazonas for å starte innspillingen. Men drømmen blir til mareritt når en ekte gigantisk anakonda dukker opp, og det komisk kaotiske filmsettet utvikler seg til en kamp for ren overlevelse.