En ung jentes kjærlighet for den lille valpen Clifford, får hunden til å vokse seg helt enormt stor!

Emily sliter med å passe inn på skolen. Hun finner lykken i en liten rød hundevalp, som umiddelbart ønsker å bli hennes beste venn. Hunden får navnet Clifford, men er ingen vanlig hund. Han slutter ikke å vokse, og plutselig har Emily ansvaret for en gigantisk rød hund! Etter hvert som Clifford tiltrekker seg rikelig med oppmerksomhet på grunn av sin utradisjonelle størrelse, blir grådige forskere interessert i å utnytte Cliffords gener. Plutselig må Emily kjempe for å redde sin beste venn, samtidig som båndet dem imellom blir sterkere. Basert på de populære barnebøkene om Clifford, den store røde hunden.