En av de mest elskede rivaliseringene i historien gjenopptas når Jerry flytter inn i New York Citys fineste hotell like før "århundrets bryllup", og den desperate arrangøren ansetter Tom for å bli kvitt ham. Den påfølgende katt og mus kampen truer med å ødelegge karrieren hennes, bryllupet og muligens selve hotellet. Men de har et enda større problem: en djevelsk ambisiøs medarbeider som ødelegger for dem alle tre. Tom og Jerrys nye store eventyr på lerretet baner ny vei for de ikoniske karakterene og tvinger dem til å gjøre det utenkelige ... samarbeide for å redde dagen. Filmen er en blanding av klassisk animasjon og live action.